JKDA 2023; 6(1): 1-7
Published online May 25, 2023
https://doi.org/10.56774/jkda23007
© Korean Society of Dialysis Access
김수현
중앙대학교광명병원 신장내과
Correspondence to : 김수현,
우 14353, 광명시 덕산로 110, 중앙대학교광명병원 신장내과
Tel: 02-2610-6765, Fax: 02-6299-2626, E-mail: sh76so@cau.ac.kr
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Arteriovenous fistula (AVF) maturation failure is a critical complication that can negatively impact the quality of life for patients on hemodialysis. The pathophysiologic mechanism of AVF maturation failure can be attributed to two distinct events: upstream and downstream events. Upstream events occur post-surgery and can lead to endothelial cell damage due to various factors. The downstream event is a secondary molecular physiological mechanism that occurs due to endothelial cell damage and manifests as neointimal hyperplasia and thrombosis. Understanding these mechanisms of AVF maturation failure can help identify potential targets for intervention and improve the success rates of AVF procedures.
Keywords Arteriovenous fistula, Maturation failure, Inflammation, Thrombosis, Vascular access
만성콩팥병 환자는 국내뿐 아니라 전 세계적으로 증가하는 추세이며 전체 성인 인구의 9.1%에 달하고 있다[1]. 2019년 기준으로 국내 말기신부전 환자는 18,496명으로 증가 추세였고, 이 중 82%는 혈액투석 환자이다[1]. 투석을 위한 혈관접근로(vascular access)는 혈액투석 환자의 장기 치료에 있어 생명선이라 불릴 만큼 중요한 요소이다. 혈관접근로는 자가혈관을 이용한 동정맥루와 인조혈관(graft)로 나뉘고, 응급상황이나 임시투석을 위해서 중심정맥도관도 혈관접근로로 사용된다.
KDOQI에서는 혈관접근로 수술 시 자가 동정맥루를 일차적으로 권장하고 있는데, 이는 인조혈관보다 상대적으로 감염이나 혈전(thrombosis) 등의 합병증 발생률이 낮고 장기 개통률이 우수하기 때문이다[2]. 다만 자가 동정맥루는 인조혈관에 비해 혈액투석에 사용할 수 있을 정도로 혈관이 성숙하는 기간이 길다는 단점이 있으며, 조기실패율도 높다. 수술 후 동정맥루가 조기에 폐쇄되거나 혈관천자가 불가능한 경우를 성숙 실패(failure to mature)라고 하며, 한 메타분석 연구에서 23% (18%-28%)로 보고하였다[3]. 한 무작위대조군 연구에서는 동정맥루 수술 4-5개월 후에 약 60%의 환자에서 혈관천자가 어렵다고 보고하기도 했다[4].
동정맥루의 성숙 실패의 원인으로 크게 다음과 같이 세 가지 요소로 나눌 수 있다[5,6]. 첫째, 동정맥루 수술에 사용되는 동맥의 구경이 작거나 동맥경화증 등의 혈관자체가 수술 전 갖고 있는 구조적 결함이다. 둘째, 산화스트레스와 저산소증 및 염증 등의 요인에 의해 혈관손상이 일어나서 신생내막증식(neointimal hyperplasia)으로 진행하는 분자학적인 요인이다[7]. 이에는 염증 반응이 중요한 역할을 담당하며 내피세포의 기능이상과 다양한 사이토카인 및 이로 인해 발생하는 분자학적 기전이 이에 영향을 미친다. 셋째, 혈관의 협착으로 인해 혈관직경이 좁아지면서 혈전이 발생하는 것이다[7]. 이러한 요소를 중심으로 혈액투석 환자에서 동정맥루의 성숙과정에 관여하는 다양한 요소를 살펴보고 성숙 실패가이 발생하게 되는 병태생리학적 기전에 대해 상세한 논의를 하고자 한다.
동정맥루에서 혈관천자가 가능하게 하려면 혈류가 증가하면서 혈관의 직경이 증가하고 혈관벽이 두꺼워지는 혈관 재형성(remodeling)이 일어나야 한다[8]. 일반적으로 동맥의 혈류는 말초혈관을 거치면서 혈류속도가 줄어들게 되지만, 동정맥루는 혈류가 바로 정맥으로 이동하면서 동맥에 걸리는 저항이 감소하여, 동맥의 혈류가 급격히 증가하게 된다. 이는 다시 정맥으로 가는 혈류를 증가시켜 혈역학적으로 혈관벽의 전단응력(shear stress)의 상승을 유발한다[9]. 동정맥루 생성 수술 전후로 상완동맥(brachial artery)의 혈류를 비교한 임상연구에서 수술 전 혈류는 65±42 mL/min에서 수술 후에는 448±213 mL/min로 약 7배 정도 증가한다는 보고가 있다[10].
기초연구에서도 전단응력의 상승이 혈관내피세포에서 혈관 활성 물질로 잘 알려진 산화질소(nitric oxide, NO) [11], prostacyclin [12] 등의 유리를 유도하여 동정맥루 성숙에 관여하는 것으로 알려져 있다. NO는 혈관 이완작용에 중요한 역할을 하며 혈관벽에 백혈구나 단핵구가 부착하는 것을 억제하며 혈소판과 혈관벽의 상호작용을 방해한다. 결국 이런 변화로 인해 혈관벽이 비대해지면서 혈관벽에 가해지는 전단응력은 결국 기저수준을 회복하게 된다[13,14]. 혈관벽의 비후는 혈관 평활근세포(smooth muscle cell, SMC)에 의해 주로 조절되며, 동맥 및 정맥혈관 모두에서 유사한 것으로 알려져 있고 이는 신생내막증식이라고 한다.
동정맥루는 부가적인 시술 없이 성숙하는 기간이 평균적으로 수술 후 4-6주이다[2,15]. 국가마다 차이가 있는데, 일본은 10일, 유럽은 46일, 미국의 경우 82일이다[16]. 수술 후 동정맥루가 성숙하는 비율은 일본의 경우 87%, 유럽, 미국은 각각 67%, 64%이다.
동정맥루 수술 후 혈관직경 및 피부에서부터 혈관까지의 깊이 또한 성공적인 천자에 중요한 역할을 하며 일부 연구에서는 도플러 초음파의 사용한 동정맥루를 수술 후 검사하는 경우 성숙에 중요한 역할을 한다는 보고도 있다[17].
KDOQI 진료지침에서는 수술 후 2주 이내에 외과의가 수술 후의 합병증을 확인해야 하고 이후 4-6주 사이에 동정맥루 성숙에 대해 평가하여 추후 성숙 실패의 위험이 있는지 확인해야 한다고 권하고 있다[2]. 초음파로 성숙의 정도를 판단할 경우 동정맥루 유출정맥 직경이 6 mm 이상으로, 정맥혈류가 600 mL/min, 피부에서 정맥까지의 거리는 6 mm 이하로 정의하고 있다. 최소한의 cutoff는 4주 차에 측정한 초음파검사에서 정맥 직경이 4-5 mm에 정맥혈류가 400-500 mL/min으로 알려져 있다. 일부에서는 4주차에 측정한 초음파검사에서 정맥 직경이 4 mm 이상, 혈류가 400 mL/min으로 정의하기도 한다[18].
영상의학적 또는 외과적 시술에도 불구하고, 조성 후 6개월까지 투석에 성공적으로 사용될 수 없는 투석혈관을 성숙 실패라 한다[19]. 성숙 실패한 동정맥루의 위험인자로 연령, 성별, 합병증, 과거 혈관접근로 수술 여부 등이 관련성이 있다고 알려져 있다. 또한 다양한 요인에 의해 동정맥루 성숙 실패가 결정되기 때문에 이에 대한 상세한 논의를 하고자 한다.
동정맥류의 성숙실패는 해부학적 요인에 따라 유입부(inflow)와 유출부(outflow)로 구분할 수 있다. 유입부는 기존의 동맥 질환 및 동맥 협착증(arterial stenosis), 문합접합 부위 협착증(juxta-anastomotic stenosis)과 같은 요인이 영향을 미치며, 유출부는 정맥유출 협착(venous outflow stenosis) 또는 측부정맥 (collateral vein)등의 이유로 발생할 수 있다. 119명의 혈액투석 환자를 대상으로 동정맥루 수술 후 1년간 추적한 연구에서 기존의 말초혈관질환이 있는 환자는 5.1%, 동맥부위 협착(arterial anastomosis)이 47.1%, 문합접합 부위 협착증(juxta-arterial anastomosis)이 63.9%, 유출 정맥 협착은 58.8%, 중심정맥질환이 8.4%였고, 측부정맥으로 인한 문제는 29.4%에서 보였다[20]. 이런 병변들이 혼재하여 나타난 환자가 71.4%였다.
동정맥루 성숙 실패와 연관된 해부학적 요인으로는 동맥이나 정맥의 직경, 동정맥루의 수술 위치나 부수정맥(accessary vein) 등이 있다. 수술 전 동맥 직경이 작은 경우(1.5-2 mm 이하)나 정맥 직경이 작은 경우(2.0-2.5 mm 이하) 성숙 실패 가능성이 높다[21].
동정맥루를 수술한 위치에 따라서도 차이가 난다. 요골두정맥루(radiocephalic fistula)는 흔히 동정맥루 수술시 가장 먼저 고려되는 부위로 스틸 증후군(steal syndrome)이 발생할 위험이 낮다는 장점이 있으나 성숙 실패의 위험이 가장 높다. 반면 상완두정맥루(brachiocephalic fistula)는 성숙 실패의 가능성이 낮고 성숙하는데 걸리는 시간이 짧다는 장점이 있으나 도류 증후군 발생율이 요골두정맥루에 비해 높다.
동정맥루 상부 정맥에 다수의 부수정맥이 있는 경우 혈류가 분산되면서 주정맥을 통한 혈류를 감소시켜 혈관의 성숙을 저해할 수 있다[22].
신생내막증식도 동정맥루 성숙 실패의 주요 요인으로 알려져 있다. 성숙 실패 시 흔히 볼 수 있는 조직학적 소견인 협착이 결국 신생내막증식으로 인해 발생하게 된다. 조직학적인 검사에서 주로 발견되는 세포는 근섬유모세포(myofibroblast)이며 평활근세포도 일부 발견된다[23].
동정맥루에서 발생하는 신생내막증식의 기전은 크게 두 가지(upstream and downstream events)로 나눌 수 있다(Fig. 1) [24-26]. Upstream event는 초기 혈관 손상으로 인해 내피세포의 손상을 유발하는 과정을 의미한다. 동정맥루 수술 시 발생하는 외과적인 혈관 손상과 이후 일어나는 혈역학적 스트레스(hemodynamic stress)로 인한 전단 응력, 저산소증, 산화스트레스 등의 유발인자로 인해 발생한다. 요독증 역시 이러한 인자에 영향을 미치며, 요독증으로 인해 산화스트레스가 유발될 수 있다는 근거도 있다.
다음으로 downstream event는 혈관 손상으로 인해 발생하는 이차적인 과정을 의미한다.
내피세포의 손상은 염증과 연관된 성장인자들, 예를 들어 엔도텔린(endothelin), 혈소판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 전환성장인자-베타(transforming growth factor-β, TGF-β)와 사이토카인(cytokine)의 분비를 촉진시키며, 이에 따라 평활근세포가 내막으로 이동하고 증식하여 세포외바탕질(extracellular matrix)의 형성으로 이어져 신생내막이 증식하여 혈관의 협착이 발생한다.
내막 과증식증의 단계 중 평활근세포의 증식(smoth muscle cell proliferation)은 재협착의 한 기전으로 작용한다. 고령자의 경우 세포분열이 일부에 한정되기 때문에 혈관 손상에도 평활근세포 증식이 일부에 한정되어 재협착이 발생할 수 있다. 이러한 과정을 신생내막증식과 동맥벽의 재조정(remodeling)이라는 용어로 표현한다. Zhao 등은 평활근세포의 분화가 중간막(medial layer)의 두께의 증가를 유발하여 정맥벽의 재조정(remodeling)을 통해 정맥의 성숙을 이끌고, 비분화된 평활근세포는 신생내막증식을 이끈다고 주장한다[27].
이런 신생내막증식은 말기신부전 환자의 수술 전 정맥에서도 흔히 관찰된다. Alpers 등의 연구에 의하면 602명의 환자 중 554명에서 접합부위의 정맥혈관을 분석하였으며 혈관내강의 20%이상을 차지하는 신생내막증식은 57%에서 확인할 수 있었다[28]. 신생내막증식의 조직학적 분석에서 앞서 언급했던 근섬유모세포나 평활근세포를 확인하였다. 다만 정맥의 수술전 신생내막증식과 수술 후 동정맥루의 예후와는 연관성이 없었다고 보고하여 수술전보다는 수술후에 일어나는 과정이 더 중요함을 알 수 있었다[29].
정맥뿐만 아니라 동맥의 신생내막증식도 말기신부전 환자의 수술전 혈관에서 흔히 발견된다. Kim 등이 발표한 연구에 의하면 총 59명 중 45명(76.2%)에서 요골동맥에서 신생내막증식을 확인하였으며 정맥과 달리 동맥에 있는 경우 성숙 실패와 연관이 있었다[30].
동정맥루 수술을 시행할 때 양측 혈관을 클램핑하는 경우 직접적인 혈관벽혈관(vasa vasorum)의 손상으로 인해서 허혈과 이차적인 저산소증을 유발하게 된다. 이러한 손상 역시 염증과 혈관형성(angiogenesis)을 유도하여 세포증식을 유발하는 일련의 과정을 통해 혈관손상에 관여하게 된다.
저산소증과 산화스트레스가 유도하는 핵심 물질은 hypoxia inducible factor (HIF) 단백질로 알려져 있다. HIF는 저산소증상황에서 vascular endothelial growth factor (VEGF)을 포함한 수십 개의 표적 유전자의 활성을 통해 혈관 항상성의 적절한 적응을 조율한다. HIF-1은 heterodimeric basic helix-loop-helix-PAS (bHLH-PAS) domain 전사인자로 저산소증에 의해 유발되는 유전자들의 전사 활성에 중요한 역할을 하며 HIF-1α와 HIF-1β로 구성된다. 저산소증에서 HIF-1α의 분해 경로는 차단되어 HIF-1α는 안정화되고 핵내에 전위된다. 동물실험에서 저산소증 환경에서 동정맥루 수술을 한 경우 HIF1의 발현이 증가하는데 VEGF의 활성화를 유도한다[31].
Heme oxygenase-1 (HO-1)는 스트레스 반응 단백질로 흔히 알려져 있으며 산화 스트레스 후 산화물 손상에 대한 세포 방어 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 유리헴(heme)을 산화시켜 철, 일산화탄소(CO)와 빌리버딘(biliverdin) (다시 bilirubin으로 환원됨)을 생성하는 효소로 기질인 heme과 여러 가지 스트레스에 의해 유도된다. HO-1은 산화촉진제인 유리 heme을 제거할 뿐만 아니라 대사산물의 작용으로 조직세포를 보호하는 기능을 담당하고 있다. Lin 등의 연구에 의하면 HO-1의 유전결함이 있는 환자에서 HO-1의 생성이 감소되고 동정맥루 개통율에 악영향을 준다고 알려져 있다[32]. Jucos 등의 연구에 의하면 HO-1의 유전자를 knock out 한 동물모델에서 HO-1의 단백질 발현이 감소하면 동정맥루의 개통율이 떨어지며 정맥벽의 두께가 증가하고 내강이 좁아진다고 보고하였다[33].
동정맥루 성숙과 연관해서 일어나는 염증반응은 병원체의 감염 없이 발생하는 무균염증(sterile inflammation)이라고 한다. 천자, 전단 응력 등의 물리학적 손상이나 산화 스트레스 등의 생리학적 스트레스로 인해 면역세포와 염증매개체가 유도되어 염증반응이 유발된다.
감염 등의 된 면역학적 기전에 대해서는 잘 알려져 있지는 않다. 동정맥루 성숙의 요인을 찾는 연구에서 T세포와 대식세포(macrophage)를 억제할 경우 성숙에 문제가 발생한다고 알려져 있다[34,35]. 반면 동정맥루 협착이나 혈전이 발생한 부위에 대식세포와 T 세포의 침윤이 증가하다는 보고도 있다[36,37]. T 세포는 인터페론-γ (interferon-γ, INF- γ), 인터루킨-2 (interleukin-2, IL-2), TGF-β를 분비하여 대식세포를 조절하여 지나치게 혈관벽이 두꺼워지지 않도록 조절하면서 혈류를 호전시킨다[34,38].
대식세포는 M1, M2의 두가지 아형으로 나누고 있다[38]. M1 대식세포는 전염증성(proinflammatory) 사이토카인인 종양괴사인자(tumor necrosis factor-α, TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23 등을 분비하는 반면, M2의 경우 항염증성(proinflammatory) 사이토카인인 IL-10, TGF-β를 분비하여 상처회복을 돕는다. 따라서 동정맥루 성숙의 초기에는 M1이 후기에는 M2가 관여하게 된다.
IL-6와 TNF-α는 동정맥루의 혈전생성에 중요한 역할을 담당하며 C-반응단백질과 섬유소원(fibrinogen)의 증가를 유발한다[37,39].
Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)은 대식세포/단핵구의 모집에 중요한 역할을 하는 케모카인(chemokine)으로 죽상동맥경화증 및 기타 혈관 질환에서 중요한 역할을 담당한다. 뿐만 아니라 내피세포의 활성화와 평활근세포의 증식과 형질의 변화와도 연관성이 잘 알려져 있다[40,41]
Juncos 등의 동물연구에 의하면 동정맥루 생성 수술을 시행한 후 1주 후에 MCP-1의 발현이 증가하였는데 특히 내피세포, 평활근세포, 백혈구내에서 확인할 수 있었다[42]. 또한 정맥 이식 모델에서 MCP-1을 억제하면 신생 내막 증식을 감소시키게 된다[43].
TNF-α 역시 중요한 염증성 사이토카인이다. 초기 면역반응을 일으킬 때 평활근세포와 내피세포 모두 저산소증이나 산화스트레스 및 염증반응에서 TNF-α를 생성한다. 또한 섬유모세포(fibroblast)의 증식 및 이동에도 관여한다[44].
조절되지 않는 면역반응이 동맥경화증, 고혈압, 전신혈관염과 연관이 있다는 보고는 이미 잘 알려져 있다.
만성염증은 말기신부전 환자에서 영양결핍과 죽상경화증을 유발하여 이환율과 사망률을 높이는 주된 원인으로 알려져 있다[45]. 말기신부전 환자는 면역력의 감소로 감염에 이환되기 쉬운 상태인 동시에 한편으로는 만성 염증으로 인한 면역계의 지속적 활성화를 보이는 상반된 특성을 보이는 것으로 알려져 있다[46]. 만성염증과 이로 인한 면역계의 활성화는 T-림프구와 단핵구의 비정상적인 증가를 일으키며, 이는 염증성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인 모두 증가시킨다[47]. 말기신부전 환자에서 만성염증이 지속되는 요인으로 요독 상태에서 염증성 사이토카인 생성의 증가, 염증/항염증 사이토카인의 불균형, 신장에서의 염증성 사이토카인 제거능의 감소, 기타 염증성 질환 및 지속적인 불현성 감염 등이 제시되고 있다[48]. 특히 주요 사이토카인으로 염증성 사이토카인인 인터루킨 IL-6, IL-8, MCP-1, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), TNF-α가 있고, 증식성 사이토카인인 TGF-β가 잘 알려져 있다[49].
일부 연구에서는 동정맥루의 수술 후 성적이 투석전에 동정맥루를 만든 경우가 투석 후 동정맥루를 만든 경우보다 성적이 좋다는 연구가 있다. 이러한 결과들은 쥐를 사용한 동정맥루 성숙의 모델에서 요독증이 있는 경우 혈관의 확장 및 신생내막증식이 악화되는 현상과 일치한다[50].
동정맥루 성숙 실패는은 특히 남자보다는 여자에서 더 많이 발생하는 것으로 알려져 있다. 특히 최근 연구에서 성숙 실패가 여성에서 44%, 남자에서는 20%였고, class II PRA가 여자에서 더 높았고 class II PRA가 10% 증가할 때마다 동정맥루 성숙 실패의 위험이 1.34배씩 증가한다는 보고가 있어 면역시스템과 동정맥루 성숙 실패의 연관성이 있음을 시사한다[51].
혈관접근로에 혈전이 발생하여 막히게 되는 과정에는 다양한 인자들이 영향을 미치게 된다. 혈전을 유발하는 주요 인자로 혈류, 혈관내벽, 응고인자 등이 있다[52]. 말기신부전 환자에서 혈소판의 기능부전은 출혈과 연관이 있으나 혈관접근로에 있어서는 혈전 생성과 밀접한 연관성이 있다[53,54].
또한 요독증으로 인한 만성염증상태는 이런 혈전의 가능성을 더 높게 한다. 다양한 형태의 prothrombotic mediator의 상승이 보고되고 있는데 이 중 섬유소(fibrin)상승과 프로트롬빈(prothrombin)의 비활성화는 직접적으로 이런 혈전 가능성을 높이는 영향을 주게 된다[55]. 혈전 연관 단백질로 soluble tissue factor, von Willebrand factor, C-reactive protein (CRP) 등이 있으며 또한 혈전 유발에 관련이 되게 된다.
말기신부전 환자에서는 내피세포의 당질층(endothelial glycocalyx)가 파괴되어 있는 양상을 볼 수 있는데 이 또한 혈전의 발생 위험을 증가시킨다.
성숙 실패의 주요 원인이 되는 혈전은 성숙한 동정맥루에서 발생하는 혈전과는 달리 약물치료에 잘 반응하지 않아 재 수술을 할 가능성이 커지게 된다. 기존 연구에서는 5-15%에서 발생하는 것으로 알려져 있다[56]. 혈전이 수술 초기에 발생하기도 한다. 11개센터의 428건의 동정맥루 수술 중 40%가 일차실패였다. 이 중 26%가 시술을 통해 호전되었다. 조기 혈전이 발생한 경우는 35.6%에 해당하였다[12]. “Hemodialysis fistula maturation study”에서 602건의 동정맥루 수술에서 조기 혈전이 5.3%에서 발생하였다고 보고하였다[56].
병리학적 기전으로 죽상경화증은 죽상이라는 형태적 두꺼워짐과 경화라는 기능적 경직성의 두가지 특징을 가지고 있다. 죽상과 경화는 각각 목동맥 내막-중막 두께와 대동맥 맥박파전파속도를 측정하여 평가할 수 있으며 심혈관계 사망의 예측 지표로 평가되고 있다. 경동맥-대퇴 맥파속도나 상완-요골 맥파속도는 동정맥루 성숙 실패와 통계적인 유의성은 없어도 동정맥루 성숙 실패한 군에서 대동맥 맥파속도가 느려서 동맥경직도와 성숙 실패가 연관성이 있으리라 사료된다[57].
동정맥루 성숙 실패에 관여하는 병태생리학적 기전은 매우 복잡하며 다양한 요인이 관여하게 된다. 동정맥루 수술 후 발생하는 전단 응력, 저산소증과 산화 스트레스 및 기존의 환자가 갖고 있는 요독증 등에 의해 내피세포의 손상을 유발하고 이후 분자학적 기전에 의해 염증을 유발하는 다양한 과정이 유발된다. 혈관에 위치하는 평활근세포의 이동과 증식 및 섬유소세포의 증식 등에 의해 중간층의 두께가 증가하고 세포외바탕질이 축적되어 신생내막증식을 일으킨다. 뿐만 아니라 대식세포와 T세포의 활성화로 인한 염증반응 역시 신생내막증식에 기여하고 이로 인한 혈관의 협착과 혈전 등이 동정맥루 성숙 실패를 유발한다.
특히 주요한 기전으로 알려져 있는 신생내막증식과 혈전 및 이에 관여하는 다양한 세포와 염증과정과 사이토카인에 대한 연구가 진행중이며 이에 대한 연구를 통해 동정맥루 성숙 실패를을 예방하거나 치료할 수 있는 치료제의 개발이 가능할 것으로 사료된다.
None.
JKDA 2023; 6(1): 1-7
Published online May 25, 2023 https://doi.org/10.56774/jkda23007
Copyright © Korean Society of Dialysis Access.
김수현
중앙대학교광명병원 신장내과
Su Hyun Kim
Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Chung-Ang University Gwangmyeong Hospital, Gwangmyeong, Korea
Correspondence to:김수현,
우 14353, 광명시 덕산로 110, 중앙대학교광명병원 신장내과
Tel: 02-2610-6765, Fax: 02-6299-2626, E-mail: sh76so@cau.ac.kr
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Arteriovenous fistula (AVF) maturation failure is a critical complication that can negatively impact the quality of life for patients on hemodialysis. The pathophysiologic mechanism of AVF maturation failure can be attributed to two distinct events: upstream and downstream events. Upstream events occur post-surgery and can lead to endothelial cell damage due to various factors. The downstream event is a secondary molecular physiological mechanism that occurs due to endothelial cell damage and manifests as neointimal hyperplasia and thrombosis. Understanding these mechanisms of AVF maturation failure can help identify potential targets for intervention and improve the success rates of AVF procedures.
Keywords: Arteriovenous fistula, Maturation failure, Inflammation, Thrombosis, Vascular access
만성콩팥병 환자는 국내뿐 아니라 전 세계적으로 증가하는 추세이며 전체 성인 인구의 9.1%에 달하고 있다[1]. 2019년 기준으로 국내 말기신부전 환자는 18,496명으로 증가 추세였고, 이 중 82%는 혈액투석 환자이다[1]. 투석을 위한 혈관접근로(vascular access)는 혈액투석 환자의 장기 치료에 있어 생명선이라 불릴 만큼 중요한 요소이다. 혈관접근로는 자가혈관을 이용한 동정맥루와 인조혈관(graft)로 나뉘고, 응급상황이나 임시투석을 위해서 중심정맥도관도 혈관접근로로 사용된다.
KDOQI에서는 혈관접근로 수술 시 자가 동정맥루를 일차적으로 권장하고 있는데, 이는 인조혈관보다 상대적으로 감염이나 혈전(thrombosis) 등의 합병증 발생률이 낮고 장기 개통률이 우수하기 때문이다[2]. 다만 자가 동정맥루는 인조혈관에 비해 혈액투석에 사용할 수 있을 정도로 혈관이 성숙하는 기간이 길다는 단점이 있으며, 조기실패율도 높다. 수술 후 동정맥루가 조기에 폐쇄되거나 혈관천자가 불가능한 경우를 성숙 실패(failure to mature)라고 하며, 한 메타분석 연구에서 23% (18%-28%)로 보고하였다[3]. 한 무작위대조군 연구에서는 동정맥루 수술 4-5개월 후에 약 60%의 환자에서 혈관천자가 어렵다고 보고하기도 했다[4].
동정맥루의 성숙 실패의 원인으로 크게 다음과 같이 세 가지 요소로 나눌 수 있다[5,6]. 첫째, 동정맥루 수술에 사용되는 동맥의 구경이 작거나 동맥경화증 등의 혈관자체가 수술 전 갖고 있는 구조적 결함이다. 둘째, 산화스트레스와 저산소증 및 염증 등의 요인에 의해 혈관손상이 일어나서 신생내막증식(neointimal hyperplasia)으로 진행하는 분자학적인 요인이다[7]. 이에는 염증 반응이 중요한 역할을 담당하며 내피세포의 기능이상과 다양한 사이토카인 및 이로 인해 발생하는 분자학적 기전이 이에 영향을 미친다. 셋째, 혈관의 협착으로 인해 혈관직경이 좁아지면서 혈전이 발생하는 것이다[7]. 이러한 요소를 중심으로 혈액투석 환자에서 동정맥루의 성숙과정에 관여하는 다양한 요소를 살펴보고 성숙 실패가이 발생하게 되는 병태생리학적 기전에 대해 상세한 논의를 하고자 한다.
동정맥루에서 혈관천자가 가능하게 하려면 혈류가 증가하면서 혈관의 직경이 증가하고 혈관벽이 두꺼워지는 혈관 재형성(remodeling)이 일어나야 한다[8]. 일반적으로 동맥의 혈류는 말초혈관을 거치면서 혈류속도가 줄어들게 되지만, 동정맥루는 혈류가 바로 정맥으로 이동하면서 동맥에 걸리는 저항이 감소하여, 동맥의 혈류가 급격히 증가하게 된다. 이는 다시 정맥으로 가는 혈류를 증가시켜 혈역학적으로 혈관벽의 전단응력(shear stress)의 상승을 유발한다[9]. 동정맥루 생성 수술 전후로 상완동맥(brachial artery)의 혈류를 비교한 임상연구에서 수술 전 혈류는 65±42 mL/min에서 수술 후에는 448±213 mL/min로 약 7배 정도 증가한다는 보고가 있다[10].
기초연구에서도 전단응력의 상승이 혈관내피세포에서 혈관 활성 물질로 잘 알려진 산화질소(nitric oxide, NO) [11], prostacyclin [12] 등의 유리를 유도하여 동정맥루 성숙에 관여하는 것으로 알려져 있다. NO는 혈관 이완작용에 중요한 역할을 하며 혈관벽에 백혈구나 단핵구가 부착하는 것을 억제하며 혈소판과 혈관벽의 상호작용을 방해한다. 결국 이런 변화로 인해 혈관벽이 비대해지면서 혈관벽에 가해지는 전단응력은 결국 기저수준을 회복하게 된다[13,14]. 혈관벽의 비후는 혈관 평활근세포(smooth muscle cell, SMC)에 의해 주로 조절되며, 동맥 및 정맥혈관 모두에서 유사한 것으로 알려져 있고 이는 신생내막증식이라고 한다.
동정맥루는 부가적인 시술 없이 성숙하는 기간이 평균적으로 수술 후 4-6주이다[2,15]. 국가마다 차이가 있는데, 일본은 10일, 유럽은 46일, 미국의 경우 82일이다[16]. 수술 후 동정맥루가 성숙하는 비율은 일본의 경우 87%, 유럽, 미국은 각각 67%, 64%이다.
동정맥루 수술 후 혈관직경 및 피부에서부터 혈관까지의 깊이 또한 성공적인 천자에 중요한 역할을 하며 일부 연구에서는 도플러 초음파의 사용한 동정맥루를 수술 후 검사하는 경우 성숙에 중요한 역할을 한다는 보고도 있다[17].
KDOQI 진료지침에서는 수술 후 2주 이내에 외과의가 수술 후의 합병증을 확인해야 하고 이후 4-6주 사이에 동정맥루 성숙에 대해 평가하여 추후 성숙 실패의 위험이 있는지 확인해야 한다고 권하고 있다[2]. 초음파로 성숙의 정도를 판단할 경우 동정맥루 유출정맥 직경이 6 mm 이상으로, 정맥혈류가 600 mL/min, 피부에서 정맥까지의 거리는 6 mm 이하로 정의하고 있다. 최소한의 cutoff는 4주 차에 측정한 초음파검사에서 정맥 직경이 4-5 mm에 정맥혈류가 400-500 mL/min으로 알려져 있다. 일부에서는 4주차에 측정한 초음파검사에서 정맥 직경이 4 mm 이상, 혈류가 400 mL/min으로 정의하기도 한다[18].
영상의학적 또는 외과적 시술에도 불구하고, 조성 후 6개월까지 투석에 성공적으로 사용될 수 없는 투석혈관을 성숙 실패라 한다[19]. 성숙 실패한 동정맥루의 위험인자로 연령, 성별, 합병증, 과거 혈관접근로 수술 여부 등이 관련성이 있다고 알려져 있다. 또한 다양한 요인에 의해 동정맥루 성숙 실패가 결정되기 때문에 이에 대한 상세한 논의를 하고자 한다.
동정맥류의 성숙실패는 해부학적 요인에 따라 유입부(inflow)와 유출부(outflow)로 구분할 수 있다. 유입부는 기존의 동맥 질환 및 동맥 협착증(arterial stenosis), 문합접합 부위 협착증(juxta-anastomotic stenosis)과 같은 요인이 영향을 미치며, 유출부는 정맥유출 협착(venous outflow stenosis) 또는 측부정맥 (collateral vein)등의 이유로 발생할 수 있다. 119명의 혈액투석 환자를 대상으로 동정맥루 수술 후 1년간 추적한 연구에서 기존의 말초혈관질환이 있는 환자는 5.1%, 동맥부위 협착(arterial anastomosis)이 47.1%, 문합접합 부위 협착증(juxta-arterial anastomosis)이 63.9%, 유출 정맥 협착은 58.8%, 중심정맥질환이 8.4%였고, 측부정맥으로 인한 문제는 29.4%에서 보였다[20]. 이런 병변들이 혼재하여 나타난 환자가 71.4%였다.
동정맥루 성숙 실패와 연관된 해부학적 요인으로는 동맥이나 정맥의 직경, 동정맥루의 수술 위치나 부수정맥(accessary vein) 등이 있다. 수술 전 동맥 직경이 작은 경우(1.5-2 mm 이하)나 정맥 직경이 작은 경우(2.0-2.5 mm 이하) 성숙 실패 가능성이 높다[21].
동정맥루를 수술한 위치에 따라서도 차이가 난다. 요골두정맥루(radiocephalic fistula)는 흔히 동정맥루 수술시 가장 먼저 고려되는 부위로 스틸 증후군(steal syndrome)이 발생할 위험이 낮다는 장점이 있으나 성숙 실패의 위험이 가장 높다. 반면 상완두정맥루(brachiocephalic fistula)는 성숙 실패의 가능성이 낮고 성숙하는데 걸리는 시간이 짧다는 장점이 있으나 도류 증후군 발생율이 요골두정맥루에 비해 높다.
동정맥루 상부 정맥에 다수의 부수정맥이 있는 경우 혈류가 분산되면서 주정맥을 통한 혈류를 감소시켜 혈관의 성숙을 저해할 수 있다[22].
신생내막증식도 동정맥루 성숙 실패의 주요 요인으로 알려져 있다. 성숙 실패 시 흔히 볼 수 있는 조직학적 소견인 협착이 결국 신생내막증식으로 인해 발생하게 된다. 조직학적인 검사에서 주로 발견되는 세포는 근섬유모세포(myofibroblast)이며 평활근세포도 일부 발견된다[23].
동정맥루에서 발생하는 신생내막증식의 기전은 크게 두 가지(upstream and downstream events)로 나눌 수 있다(Fig. 1) [24-26]. Upstream event는 초기 혈관 손상으로 인해 내피세포의 손상을 유발하는 과정을 의미한다. 동정맥루 수술 시 발생하는 외과적인 혈관 손상과 이후 일어나는 혈역학적 스트레스(hemodynamic stress)로 인한 전단 응력, 저산소증, 산화스트레스 등의 유발인자로 인해 발생한다. 요독증 역시 이러한 인자에 영향을 미치며, 요독증으로 인해 산화스트레스가 유발될 수 있다는 근거도 있다.
다음으로 downstream event는 혈관 손상으로 인해 발생하는 이차적인 과정을 의미한다.
내피세포의 손상은 염증과 연관된 성장인자들, 예를 들어 엔도텔린(endothelin), 혈소판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 전환성장인자-베타(transforming growth factor-β, TGF-β)와 사이토카인(cytokine)의 분비를 촉진시키며, 이에 따라 평활근세포가 내막으로 이동하고 증식하여 세포외바탕질(extracellular matrix)의 형성으로 이어져 신생내막이 증식하여 혈관의 협착이 발생한다.
내막 과증식증의 단계 중 평활근세포의 증식(smoth muscle cell proliferation)은 재협착의 한 기전으로 작용한다. 고령자의 경우 세포분열이 일부에 한정되기 때문에 혈관 손상에도 평활근세포 증식이 일부에 한정되어 재협착이 발생할 수 있다. 이러한 과정을 신생내막증식과 동맥벽의 재조정(remodeling)이라는 용어로 표현한다. Zhao 등은 평활근세포의 분화가 중간막(medial layer)의 두께의 증가를 유발하여 정맥벽의 재조정(remodeling)을 통해 정맥의 성숙을 이끌고, 비분화된 평활근세포는 신생내막증식을 이끈다고 주장한다[27].
이런 신생내막증식은 말기신부전 환자의 수술 전 정맥에서도 흔히 관찰된다. Alpers 등의 연구에 의하면 602명의 환자 중 554명에서 접합부위의 정맥혈관을 분석하였으며 혈관내강의 20%이상을 차지하는 신생내막증식은 57%에서 확인할 수 있었다[28]. 신생내막증식의 조직학적 분석에서 앞서 언급했던 근섬유모세포나 평활근세포를 확인하였다. 다만 정맥의 수술전 신생내막증식과 수술 후 동정맥루의 예후와는 연관성이 없었다고 보고하여 수술전보다는 수술후에 일어나는 과정이 더 중요함을 알 수 있었다[29].
정맥뿐만 아니라 동맥의 신생내막증식도 말기신부전 환자의 수술전 혈관에서 흔히 발견된다. Kim 등이 발표한 연구에 의하면 총 59명 중 45명(76.2%)에서 요골동맥에서 신생내막증식을 확인하였으며 정맥과 달리 동맥에 있는 경우 성숙 실패와 연관이 있었다[30].
동정맥루 수술을 시행할 때 양측 혈관을 클램핑하는 경우 직접적인 혈관벽혈관(vasa vasorum)의 손상으로 인해서 허혈과 이차적인 저산소증을 유발하게 된다. 이러한 손상 역시 염증과 혈관형성(angiogenesis)을 유도하여 세포증식을 유발하는 일련의 과정을 통해 혈관손상에 관여하게 된다.
저산소증과 산화스트레스가 유도하는 핵심 물질은 hypoxia inducible factor (HIF) 단백질로 알려져 있다. HIF는 저산소증상황에서 vascular endothelial growth factor (VEGF)을 포함한 수십 개의 표적 유전자의 활성을 통해 혈관 항상성의 적절한 적응을 조율한다. HIF-1은 heterodimeric basic helix-loop-helix-PAS (bHLH-PAS) domain 전사인자로 저산소증에 의해 유발되는 유전자들의 전사 활성에 중요한 역할을 하며 HIF-1α와 HIF-1β로 구성된다. 저산소증에서 HIF-1α의 분해 경로는 차단되어 HIF-1α는 안정화되고 핵내에 전위된다. 동물실험에서 저산소증 환경에서 동정맥루 수술을 한 경우 HIF1의 발현이 증가하는데 VEGF의 활성화를 유도한다[31].
Heme oxygenase-1 (HO-1)는 스트레스 반응 단백질로 흔히 알려져 있으며 산화 스트레스 후 산화물 손상에 대한 세포 방어 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 유리헴(heme)을 산화시켜 철, 일산화탄소(CO)와 빌리버딘(biliverdin) (다시 bilirubin으로 환원됨)을 생성하는 효소로 기질인 heme과 여러 가지 스트레스에 의해 유도된다. HO-1은 산화촉진제인 유리 heme을 제거할 뿐만 아니라 대사산물의 작용으로 조직세포를 보호하는 기능을 담당하고 있다. Lin 등의 연구에 의하면 HO-1의 유전결함이 있는 환자에서 HO-1의 생성이 감소되고 동정맥루 개통율에 악영향을 준다고 알려져 있다[32]. Jucos 등의 연구에 의하면 HO-1의 유전자를 knock out 한 동물모델에서 HO-1의 단백질 발현이 감소하면 동정맥루의 개통율이 떨어지며 정맥벽의 두께가 증가하고 내강이 좁아진다고 보고하였다[33].
동정맥루 성숙과 연관해서 일어나는 염증반응은 병원체의 감염 없이 발생하는 무균염증(sterile inflammation)이라고 한다. 천자, 전단 응력 등의 물리학적 손상이나 산화 스트레스 등의 생리학적 스트레스로 인해 면역세포와 염증매개체가 유도되어 염증반응이 유발된다.
감염 등의 된 면역학적 기전에 대해서는 잘 알려져 있지는 않다. 동정맥루 성숙의 요인을 찾는 연구에서 T세포와 대식세포(macrophage)를 억제할 경우 성숙에 문제가 발생한다고 알려져 있다[34,35]. 반면 동정맥루 협착이나 혈전이 발생한 부위에 대식세포와 T 세포의 침윤이 증가하다는 보고도 있다[36,37]. T 세포는 인터페론-γ (interferon-γ, INF- γ), 인터루킨-2 (interleukin-2, IL-2), TGF-β를 분비하여 대식세포를 조절하여 지나치게 혈관벽이 두꺼워지지 않도록 조절하면서 혈류를 호전시킨다[34,38].
대식세포는 M1, M2의 두가지 아형으로 나누고 있다[38]. M1 대식세포는 전염증성(proinflammatory) 사이토카인인 종양괴사인자(tumor necrosis factor-α, TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23 등을 분비하는 반면, M2의 경우 항염증성(proinflammatory) 사이토카인인 IL-10, TGF-β를 분비하여 상처회복을 돕는다. 따라서 동정맥루 성숙의 초기에는 M1이 후기에는 M2가 관여하게 된다.
IL-6와 TNF-α는 동정맥루의 혈전생성에 중요한 역할을 담당하며 C-반응단백질과 섬유소원(fibrinogen)의 증가를 유발한다[37,39].
Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)은 대식세포/단핵구의 모집에 중요한 역할을 하는 케모카인(chemokine)으로 죽상동맥경화증 및 기타 혈관 질환에서 중요한 역할을 담당한다. 뿐만 아니라 내피세포의 활성화와 평활근세포의 증식과 형질의 변화와도 연관성이 잘 알려져 있다[40,41]
Juncos 등의 동물연구에 의하면 동정맥루 생성 수술을 시행한 후 1주 후에 MCP-1의 발현이 증가하였는데 특히 내피세포, 평활근세포, 백혈구내에서 확인할 수 있었다[42]. 또한 정맥 이식 모델에서 MCP-1을 억제하면 신생 내막 증식을 감소시키게 된다[43].
TNF-α 역시 중요한 염증성 사이토카인이다. 초기 면역반응을 일으킬 때 평활근세포와 내피세포 모두 저산소증이나 산화스트레스 및 염증반응에서 TNF-α를 생성한다. 또한 섬유모세포(fibroblast)의 증식 및 이동에도 관여한다[44].
조절되지 않는 면역반응이 동맥경화증, 고혈압, 전신혈관염과 연관이 있다는 보고는 이미 잘 알려져 있다.
만성염증은 말기신부전 환자에서 영양결핍과 죽상경화증을 유발하여 이환율과 사망률을 높이는 주된 원인으로 알려져 있다[45]. 말기신부전 환자는 면역력의 감소로 감염에 이환되기 쉬운 상태인 동시에 한편으로는 만성 염증으로 인한 면역계의 지속적 활성화를 보이는 상반된 특성을 보이는 것으로 알려져 있다[46]. 만성염증과 이로 인한 면역계의 활성화는 T-림프구와 단핵구의 비정상적인 증가를 일으키며, 이는 염증성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인 모두 증가시킨다[47]. 말기신부전 환자에서 만성염증이 지속되는 요인으로 요독 상태에서 염증성 사이토카인 생성의 증가, 염증/항염증 사이토카인의 불균형, 신장에서의 염증성 사이토카인 제거능의 감소, 기타 염증성 질환 및 지속적인 불현성 감염 등이 제시되고 있다[48]. 특히 주요 사이토카인으로 염증성 사이토카인인 인터루킨 IL-6, IL-8, MCP-1, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), TNF-α가 있고, 증식성 사이토카인인 TGF-β가 잘 알려져 있다[49].
일부 연구에서는 동정맥루의 수술 후 성적이 투석전에 동정맥루를 만든 경우가 투석 후 동정맥루를 만든 경우보다 성적이 좋다는 연구가 있다. 이러한 결과들은 쥐를 사용한 동정맥루 성숙의 모델에서 요독증이 있는 경우 혈관의 확장 및 신생내막증식이 악화되는 현상과 일치한다[50].
동정맥루 성숙 실패는은 특히 남자보다는 여자에서 더 많이 발생하는 것으로 알려져 있다. 특히 최근 연구에서 성숙 실패가 여성에서 44%, 남자에서는 20%였고, class II PRA가 여자에서 더 높았고 class II PRA가 10% 증가할 때마다 동정맥루 성숙 실패의 위험이 1.34배씩 증가한다는 보고가 있어 면역시스템과 동정맥루 성숙 실패의 연관성이 있음을 시사한다[51].
혈관접근로에 혈전이 발생하여 막히게 되는 과정에는 다양한 인자들이 영향을 미치게 된다. 혈전을 유발하는 주요 인자로 혈류, 혈관내벽, 응고인자 등이 있다[52]. 말기신부전 환자에서 혈소판의 기능부전은 출혈과 연관이 있으나 혈관접근로에 있어서는 혈전 생성과 밀접한 연관성이 있다[53,54].
또한 요독증으로 인한 만성염증상태는 이런 혈전의 가능성을 더 높게 한다. 다양한 형태의 prothrombotic mediator의 상승이 보고되고 있는데 이 중 섬유소(fibrin)상승과 프로트롬빈(prothrombin)의 비활성화는 직접적으로 이런 혈전 가능성을 높이는 영향을 주게 된다[55]. 혈전 연관 단백질로 soluble tissue factor, von Willebrand factor, C-reactive protein (CRP) 등이 있으며 또한 혈전 유발에 관련이 되게 된다.
말기신부전 환자에서는 내피세포의 당질층(endothelial glycocalyx)가 파괴되어 있는 양상을 볼 수 있는데 이 또한 혈전의 발생 위험을 증가시킨다.
성숙 실패의 주요 원인이 되는 혈전은 성숙한 동정맥루에서 발생하는 혈전과는 달리 약물치료에 잘 반응하지 않아 재 수술을 할 가능성이 커지게 된다. 기존 연구에서는 5-15%에서 발생하는 것으로 알려져 있다[56]. 혈전이 수술 초기에 발생하기도 한다. 11개센터의 428건의 동정맥루 수술 중 40%가 일차실패였다. 이 중 26%가 시술을 통해 호전되었다. 조기 혈전이 발생한 경우는 35.6%에 해당하였다[12]. “Hemodialysis fistula maturation study”에서 602건의 동정맥루 수술에서 조기 혈전이 5.3%에서 발생하였다고 보고하였다[56].
병리학적 기전으로 죽상경화증은 죽상이라는 형태적 두꺼워짐과 경화라는 기능적 경직성의 두가지 특징을 가지고 있다. 죽상과 경화는 각각 목동맥 내막-중막 두께와 대동맥 맥박파전파속도를 측정하여 평가할 수 있으며 심혈관계 사망의 예측 지표로 평가되고 있다. 경동맥-대퇴 맥파속도나 상완-요골 맥파속도는 동정맥루 성숙 실패와 통계적인 유의성은 없어도 동정맥루 성숙 실패한 군에서 대동맥 맥파속도가 느려서 동맥경직도와 성숙 실패가 연관성이 있으리라 사료된다[57].
동정맥루 성숙 실패에 관여하는 병태생리학적 기전은 매우 복잡하며 다양한 요인이 관여하게 된다. 동정맥루 수술 후 발생하는 전단 응력, 저산소증과 산화 스트레스 및 기존의 환자가 갖고 있는 요독증 등에 의해 내피세포의 손상을 유발하고 이후 분자학적 기전에 의해 염증을 유발하는 다양한 과정이 유발된다. 혈관에 위치하는 평활근세포의 이동과 증식 및 섬유소세포의 증식 등에 의해 중간층의 두께가 증가하고 세포외바탕질이 축적되어 신생내막증식을 일으킨다. 뿐만 아니라 대식세포와 T세포의 활성화로 인한 염증반응 역시 신생내막증식에 기여하고 이로 인한 혈관의 협착과 혈전 등이 동정맥루 성숙 실패를 유발한다.
특히 주요한 기전으로 알려져 있는 신생내막증식과 혈전 및 이에 관여하는 다양한 세포와 염증과정과 사이토카인에 대한 연구가 진행중이며 이에 대한 연구를 통해 동정맥루 성숙 실패를을 예방하거나 치료할 수 있는 치료제의 개발이 가능할 것으로 사료된다.
None.
Jaeseok Kim
JKDA 2024; 7(1): 1-4 https://doi.org/10.56774/jkda24001Chanyeong Park, Suyoung Park
JKDA 2024; 7(2): 45-48 https://doi.org/10.56774/jkda24008Hyunbok Jun, Jeong Hee Park
JKDA 2024; 7(2): 39-44 https://doi.org/10.56774/jkda24011